Skutečnost, že lupus postihuje až devětkrát více žen než mužů, je jednou z věcí, kterou se věda snaží vysvětlit již desítky let, ale bez valného úspěchu. Nyní tým z Garvanova institutu lékařského výzkumu a Univerzity Nového Jižního Walesu možná našel pomyslný klíčový kousek skládačky.
Imunitní systém mužů a žen nejenže reaguje na onemocnění odlišně, ale také je od počátku geneticky „naprogramován“ jinak.
Zjištění publikovaná v časopise The American Journal of Human Genetics zpochybňují tradiční pohled medicíny, která dlouhou dobu předpokládala, že imunitní systém funguje u obou pohlaví v podstatě stejně. Pozorované rozdíly byly často dávány za vinu hormonům nebo nanejvýš pohlavním chromozomům. Tato práce ukazuje, že skutečnost je podstatně složitější.
Bezprecedentní buněčná mapa
Aby dospěli k těmto závěrům, analyzovali vědci více než 1,25 milionu jednotlivých imunitních buněk odebraných téměř 1 000 zdravých lidí. Místo toho, aby tým pod vedením Seyhana Yazara studoval krev jako homogenní blok, zkoumal imunitní systém buňku po buňce, což je v takovém měřítku něco nevídaného. Ukázalo se, že mužské a ženské organismy mají jasně odlišnou regulaci zánětu.
U samic byl zjištěn vyšší podíl B lymfocytů a regulačních T buněk, dvou typů buněk úzce spojených s adaptivní imunitní odpovědí, tj. odpovědí, kterou tělo vyvíjí specificky proti každé hrozbě. Kromě toho byla genetická aktivita těchto buněk silně orientována na zánětlivé dráhy. Muži měli naopak více monocytů, buněk specializovaných na rychlé, nespecifické reakce, a jejich genová aktivita byla více zaměřena na základní udržovací buněčné funkce.
Nákladná výhoda
Sara Ballouz, spoluautorka studie, upozorňuje, že tento vysoce reaktivní imunitní profil poskytuje ženám významnou výhodu proti virovým infekcím, ale má svou biologickou cenu: mnohem větší náchylnost k autoimunitním onemocněním.
„U autoimunitních onemocnění, jako je lupus, ztrácí imunitní systém schopnost rozlišovat mezi skutečnou hrozbou a vlastními tkáněmi. Tělo tak v podstatě napadá samo sebe. Vysoce reaktivní imunitní systém je neustále v pohotovosti,“ říká Ballouz, a i když je tato ostražitost vynikající pro boj se skutečnými hrozbami, zvyšuje také riziko „přátelské palby“ proti zdravým tkáním.
Genetický původ není tam, kde se myslelo, že je
Snad nejpřekvapivější zjištění přišlo při sledování genetického původu těchto rozdílů. Po léta převládalo přesvědčení, že imunologické rozdíly mezi pohlavími leží především na chromozomech X a Y. To se však nepotvrdilo. Údaje však vypovídají o něčem jiném.
Tým identifikoval více než 1 000 „genetických spínačů“, které fungují odlišně v závislosti na pohlaví a určují, které geny se zapnou a které zůstanou umlčeny. Tyto přepínače, odborně nazývané eQTL, což jsou lokusy kvantitativních znaků exprese, fungují jako regulátory objemu genů: zvyšují nebo snižují aktivitu určitých genů. Příznačné je, že většina z nich nebyla nalezena na pohlavních chromozomech, ale na autozomech, tedy chromozomech společných pro muže a ženy. Některé z těchto regulátorů byly přímo spojeny s geny, které se podílejí na vzniku lupusu.
„Je to poprvé, co jsme prokázali, že se tyto rozdíly vyskytují na úrovni genetické regulace,“ říká Yazar. Naše zjištění ukazují, že imunitní systém je třeba studovat s ohledem na pohlaví.
Nutná sebekritika pro biomedicínský výzkum
Výsledky přinášejí také nepříjemnou debatu. Po celá desetiletí byla většina klinických studií a imunologických výzkumů prováděna převážně s mužskými účastníky. Důvod byl dvojí: zjednodušit statistické analýzy a zabránit tomu, aby ženské hormonální výkyvy „komplikovaly“ výsledky. Toto metodologické rozhodnutí však mohlo zakrýt zásadní biologické rozdíly.
Odborníci v tom mají jasno. „Naše výsledky poskytují pádný důkaz, že ženská a mužská autoimunitní onemocnění nemusí být úplně stejná,“ říká Yazar. A ani způsob jejich léčby by nemusel být nutně stejný.
Na cestě k medicíně, která už nebude předpokládat, že všichni onemocníme stejně
Důsledky této práce pro precizní medicínu jsou obrovské. V současné době většina autoimunitních léčebných postupů funguje tak, že potlačuje imunitní systém plošně. Jsou účinné, ale za cenu zvýšeného rizika infekcí a dalších významných vedlejších účinků. Pokud se nám podaří určit, které zánětlivé dráhy jsou u každého pacienta specificky změněné, mohla by být terapie mnohem cílenější a méně agresivní.
„Pokud chceme vyvinout skutečně personalizovanou medicínu, musíme těmto základním biologickým proměnným porozumět,“ uzavírá spoluautor studie Joseph Powell. „Léčba musí být přizpůsobena nejen nemoci, ale také tomu, jak geneticky funguje imunitní systém každého člověka.“