Dlouhou dobu byl vztah mezi viry a rakovinou chápán téměř výhradně v jednom směru: některé viry mohou způsobovat nádory.
Lidský papilomavirus stojí za většinou případů rakoviny děložního čípku, virus Epstein-Barrové je spojován s některými lymfomy, hepatitida B a C zvyšuje riziko rakoviny jater. V posledních letech se však tento vztah stal složitějším a fascinujícím. Nejenže existují viry, které rakovinu podporují: existují také viry, které proti ní mohou pomáhat bojovat.
Vznikly tak onkolytické viry, které mají za úkol infikovat a ničit nádorové buňky. A také terapie, které využívají imunitní paměť vůči virům, jež náš organismus již zná. Imunitní systém totiž nezapomíná snadno. Po infekci nebo očkování si uchovává armády protilátek a buněk připravených rychle reagovat, pokud znovu objeví stejného útočníka. Tato paměť je jedním z nejmocnějších nástrojů, které náš imunitní systém má. A nyní se někteří vědci ptají: co kdybychom ji mohli přesměrovat proti rakovině?
Tato myšlenka zapadá do širší revoluce v onkologii: imunoterapie. Namísto přímého útoku na nádor pomocí léků nebo ozařování je cílem „probudit“ nebo převychovat imunitní systém k práci. Monoklonální protilátky, terapie CAR-T nebo inhibitory kontrolních bodů imunitního systému (např. PD-1/PD-L1) změnily prognózu některých pokročilých nádorů, i když stále fungují jen u části pacientů a u specifických typů nádorů.
V této souvislosti je využití paměti proti běžným virům téměř koncepčním zvratem: nejde jen o stimulaci imunitního systému, ale o opětovné využití reakcí, které již byly vyladěny během let infekcí a očkování. Jde o jakousi imunologickou „cirkulární ekonomiku“.
Odpovědí je nová studie zveřejněná v časopise Advanced Science, která právě toto navrhuje. Analýza vychází z dobře známé klinické skutečnosti: mnoho nádorových buněk nadměrně exprimuje protein zvaný PD-L1. Tato molekula funguje jako „imunitní brzda“. Když se naváže na svůj receptor na T-lymfocytech, dá jim signál, aby zastavily své „mopovací“ funkce.
To je jeden z důvodů, proč se některým nádorům daří imunitnímu systému proklouznout. Proto léky blokující PD-L1 nebo jeho receptor PD-1 způsobily v posledním desetiletí revoluci v onkologii. Ukázalo se, že protilátky jako pembrolizumab, nivolumab a atezolizumab prodlužují přežití mimo jiné u rakoviny plic, melanomu a rakoviny ledvin. Ne vždy však vytvářejí dostatečně intenzivní nebo dlouhodobou odpověď: mnoho pacientů na ně neodpovídá, u jiných se odpověď objeví na začátku, ale pak se nádor přizpůsobí a znovu vyroste.
Studie, kterou vedl Fan Zou z Univerzity pokročilých technologií v Šen-čenu, se rozhodla postavit tento problém na hlavu. Místo pouhého blokování PD-L1 navrhli molekulu, která jej využívá jako kotvu. Nazvali ji PBAP, což je zkratka pro PD-L1-bound antigen presenter. Je to v podstatě molekulární most. Na jedné straně obsahuje fragment, který se může specificky vázat na PD-L1 na povrchu nádorových buněk. Na druhé straně obsahuje vysoce imunogenní virový antigen: glykoprotein E z viru varicella-zoster, stejného viru, který způsobuje plané neštovice a pásový opar.
Výběr není náhodný. Glykoprotein E (gE) je hlavním cílem rekombinantní vakcíny proti pásovému oparu, která je jednou z nejúčinnějších vakcín dostupných u starších dospělých. Většina lidí se v dětství nakazí virem varicella-zoster nebo dostane vakcínu a mnozí jsou také v dospělosti přeočkováni proti pásovému oparu. To znamená, že velká část populace již má robustní repertoár protilátek a paměťových T-buněk namířených proti gE, které jsou připraveny k aktivaci, pokud se s tímto antigenem znovu setkají.
Zouův tým chce tuto již existující paměť využít. Když se PBAP („můstek“) naváže na PD-L1 nádoru, „ozdobí“ nádorovou buňku rozpoznatelným virovým podpisem: pro imunitní systém je to, jako by nádor mával červeným pláštěm. Z dříve nepovšimnuté buňky se rázem stane cíl, který se jeví jako infikovaný dobře známým virem.
V pokusech s buněčnými kulturami a myšími modely tato strategie umožnila protilátkám anti-gE, které již byly v těle přítomny, rozpoznat označené nádorové buňky. Přitom se na ně nejen navázaly, ale také aktivovaly buňky imunitního systému, jako jsou přirozené zabíječské buňky (NK), které se specializují na ničení abnormálních buněk, a podpořily mechanismy, jako je buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách (ADCC). Léty zdokonalovaná antivirová paměť se tak stala přesnou zbraní proti rakovině.
Na zvířecích modelech autoři pozorovali výrazné snížení růstu nádorů a v některých případech i výraznou regresi nádorů léčených PBAP ve srovnání s kontrolními skupinami. Kromě toho se ukázalo, že tato strategie zvyšuje infiltraci imunitních buněk do nádoru, což je klíčový aspekt, protože mnoho solidních nádorů se chová jako „pevnosti“, které jsou pro imunitní systém nepřístupné.
Tento koncept je revoluční, protože se nespoléhá na vytváření imunitní odpovědi od začátku, což je často nákladné, časově náročné a u různých pacientů proměnlivé. Zde se znovu využívá již existující imunita, která je v populaci široce rozšířená díky přirozeným infekcím nebo očkování. V jistém smyslu se jedná o formu imunitní recyklace.
Tato myšlenka navíc zapadá do nastupujícího trendu v imunoterapii: využití „heterologní imunity„, tj. schopnosti imunitního systému znovu použít reakce vytvořené proti jednomu patogenu k reakci na jiný podnět. V tomto případě se nejedná o spontánní zkříženou reakci, ale o zkříženou reakci upravenou: nádor je nucen nést na svém povrchu virový antigen, který imunitní systém již velmi dobře zná.
Zouův tým však zašel ještě o krok dál: ukázal, že tato strategie se nemusí omezovat pouze na virové antigeny. Navrhli variantu nazvanou PBAP-HER2, která přesměruje terapii cílenou na HER2 na nádory, které neexprimují HER2, ale exprimují PD-L1. HER2 je nadměrně exprimovaný protein u některých nádorů prsu a žaludku, proti kterému existují vysoce účinné léky, jako je trastuzumab nebo pertuzumab. Pouze část nádorů má však dostatečnou hladinu HER2, aby z těchto terapií mohla profitovat.
Pomocí PBAP-HER2 vytvořili vědci most, který spojuje PD-L1 na povrchu nádorových buněk s fragmentem HER2. Výsledkem je, že již schválené protilátky proti HER2 mohou teoreticky zasáhnout i nádory, které by nikdy nebyly kandidáty na tyto terapie, pokud exprimují PD-L1. To otevírá dveře k rozšíření působnosti stávajících léků, zejména u obtížně léčitelných nádorů, které nemají jasné terapeutické cíle.
Tento přístup připomíná jiné strategie „přemostění“ imunitního systému, jako jsou bispecifické protilátky (např. blinatumomab, který váže T-buňky a nádorové buňky u některých typů leukémie) nebo terapie, které získávají již existující protilátky proti cukrům nebo haptenu. Rozdíl zde spočívá v tom, že hlavní kotvou je PD-L1, velmi častá molekula v nádorech, a druhým koncem můstku může být virový antigen nebo známý terapeutický cíl. Platforma je teoreticky modulární: lze ji přizpůsobit dalším velmi rozšířeným virům (jako jsou spalničky, chřipka nebo dokonce SARS-CoV-2) nebo jiným cíleným léčivům.
Podle Fan Zoua by tento přístup mohl představovat bezpečnější a potenciálně levnější cestu k imunoterapii rakoviny, protože využívá přirozené imunitní mechanismy namísto vytváření zcela nových reakcí. Výsledky byly samozřejmě získány na preklinických modelech a k prokázání účinnosti a bezpečnosti u lidí je třeba ještě ujít určitou cestu. Studie na myších se ne vždy promítají do klinických přínosů a biologie lidských nádorů je mnohem složitější.
Mezi zbývající výzvy patří velmi specifické otázky: jaký je nejlepší způsob podávání těchto přemosťujících molekul (intravenózně, přímo do nádoru, v kombinaci s jinými terapiemi), jak dlouho by měla být léčba udržována, mohl by imunitní systém vytvářet protilátky proti samotnému PBAP a časem jej neutralizovat? A především, jaká rizika nežádoucích účinků by mohla vzniknout, pokud by buňky, které exprimují PD-L1, ale nejsou nádorovými buňkami, byly „označeny“ virovými antigeny?
PD-L1 se nevyskytuje pouze u nádorových buněk: je exprimován i zdravými buňkami v souvislosti se zánětem nebo k zabránění nadměrné imunitní reakce, například v plicní tkáni nebo v placentě. Inhibitory PD-1/PD-L1 již mohou způsobit autoimunitní nežádoucí účinky (například kolitidu, pneumonitidu nebo tyreoiditidu) tím, že dezinhibují imunitní systém. Pokud se k nim přidají i virové antigeny, může se riziko vedlejšího poškození zvýšit. Proto bude jedním z klíčových kroků před zahájením klinických studií podrobně charakterizovat distribuci PBAP v těle a jeho dopad na zdravé tkáně.
Dalším zajímavým aspektem je variabilita antivirové paměti u různých lidí. Ne každý prodělal stejné infekce nebo dostal stejné vakcíny a hladina protilátek může klesat s věkem nebo s určitými onemocněními. To by se paradoxně mohlo proměnit ve výhodu: teoreticky byste mohli pacienta „připravit“ tím, že ho před podáním PBAP očkujete proti vybranému viru (např. varicella-zoster), čímž zajistíte, že bude mít silnou a relativně homogenní imunitní paměť. Jednalo by se o jakýsi imunitní preconditioning před imunoterapií rakoviny.
Návrh Zoua a jeho týmu se přidává k širšímu proudu výzkumu, který zkoumá, jak „imunitní minulost“ jedince ovlivňuje jeho reakci na rakovinu a terapii. Nedávné studie například ukázaly, že složení střevního mikrobiomu může modulovat účinnost inhibitorů PD-1/PD-L1 nebo že některé předchozí infekce mohou v imunitním systému zanechat trvalý otisk, který podmiňuje jeho chování vůči nádorům a vakcínám. V tomto smyslu je PBAP velmi konkrétním projevem obecnější myšlenky: imunitní systém nezačíná od nuly a že nahromaděná historie může být spojencem, pokud víte, jak ji využít.
Pokud se tato strategie přesune do klinických studií, bude pravděpodobně nejprve testována u nádorů s vysokou expresí PD-L1 a malými terapeutickými možnostmi, jako jsou některé nádory plic, močového měchýře nebo hlavy a krku. Mohla by se také zkoušet v kombinaci se samotnými inhibitory PD-1/PD-L1, s chemoterapií nebo s radioterapií, které někdy zvyšují viditelnost nádoru pro imunitní systém uvolňováním antigenů a vyvoláváním lokálního zánětu. Racionální kombinační léčba bude klíčová pro zamezení rezistence a maximalizaci klinického přínosu.
Po desetiletí byly viry považovány za nepřátele těla. Pak jsme se dozvěděli, že některé z nich se mohou stát terapeutickými nástroji, například onkolytické viry schválené pro léčbu melanomu nebo virové vektory používané v genové terapii. Nyní se hranice posouvá o něco dále: nejde jen o využití virů, ale o využití paměti imunitního systému na ně. Pokud bude tato strategie úspěšná, mohla by se naše imunitní minulost stát aktivní součástí léčby rakoviny. A to je více než metafora nový způsob uvažování o imunoterapii.
V konečném důsledku návrh PBAP vybízí k přehodnocení způsobu, jakým chápeme prevenci a léčbu rakoviny. Již bylo prokázáno, že vakcíny zabraňují vzniku nádorů způsobených viry, jako je například rakovina děložního čípku způsobená HPV nebo některé druhy rakoviny jater spojené s hepatitidou B. Novinkou je představit si vakcíny a antivirová paměť nejen jako štíty proti infekcím, ale jako strategické rezervy, které lze v pravý čas přeměnit na zbraně namířené proti zhoubným buňkám. Jde o změnu perspektivy: od „očkovat, abychom neonemocněli“ k „očkovat také proto, abychom měli v budoucnu znovu použitelný imunitní arzenál“.
Uvidíme, jak daleko se tato myšlenka dostane v klinické praxi. Historie imunoterapie je plná počátečních příslibů, které však narážejí na biologickou složitost nádorů a samotného imunitního systému. Je však také plná překvapení: léčebné postupy, které se zdály být okrajové, se staly pilíři moderní onkologie. Přeměna paměti virů ve zbraň proti rakovině je stále ještě experimentálním hazardem, ale zapadá do silné intuice: správně řízený imunitní systém zůstává jednou z nejdokonalejších technologií, které máme k dispozici v boji proti nemocem.