Většina velkých revolucí v medicíně nás předběhla. Neexistují současníci Pasteura a jen málo Fleminga, kteří by mohli sledovat dopad vakcín a penicilinu v tisku.
Věda však nezůstala stát na místě a až se za sto let ohlédneme zpět, budeme si totéž myslet o Carlu Juneovi a Michelu Sadelainovi. Dva vědci, jejichž studie za posledních 20 let otřásly medicínou a kteří slibují vytesat jedny z největších zdravotnických úspěchů století, a tedy i historie. Za tyto zásluhy právě obdrželi cenu Frontiers of Knowledge in Biology and Biomedicine, kterou každoročně uděluje Nadace BBVA.
Podle poroty June a Sadelain způsobili revoluci v „léčbě rakoviny prostřednictvím imunoterapie založené na genetické modifikaci vlastních buněk pacienta“. Tvrzení, které kdybychom převedli do výsledků, by znělo takto: jejich objevy zachránily desítky tisíc životů pacientů s rakovinou krve, jako jsou leukémie a lymfomy. Patologie, které postihují tisíce dětí, jež již využívají jejich terapii, známou jako „CAR-T“. Velkolepá čísla, zejména vezmeme-li v úvahu, že tato léčba byla schválena teprve před 9 lety. Netrvalo ani deset let, než změnila životy desítek tisíc pacientů.
Dnes již několik regulačních agentur – například americká FDA nebo Evropská agentura pro léčivé přípravky – povolilo několik komerčních terapií založených na této technologii (Kymriah, Yescarta, Tecartus, Breyanzi, Abecma, Carvykti atd.), které jsou přímými potomky myšlenek, jež začali June a Sadelain zkoumat v době, kdy slovo „imunoterapie“ bylo mimo vědecké kongresy sotva slyšet.
Nesmrtelní
Rakovina tu byla dříve, než se narodili první lidé. Možná tak nevypadáme, když nás srovnáte se slonem nebo modrou velrybou, ale jsme skuteční obři. Skládáme se z více než 30 bilionů buněk. To je trojka následovaná 13 nulami, tedy 2 až 10krát více buněk, než je hvězd v naší galaxii. A samozřejmě je nestačí vyrobit jednou, abychom přežili, musíme je doplňovat. Jsme továrny, které musí každý den vyrobit více než 300 miliard nových buněk. A stejně jako v takovém měřítku se málokdy stane, že by nedošlo k nějaké chybě.
Někdy se DNA nezkopíruje správně, jindy ji poškodí nějaká látka nebo vlastní sluneční záření. V každém případě některé buňky skončí s poškozenou DNA, neplní správně svou funkci a část z nich se stane „nesmrtelnou“.
„Nesmrtelný“ zní téměř jako science fiction, ale zde znamená něco zcela konkrétního: buňky, které ztratily brzdy omezující počet jejich dělení. Místo aby časem odešly do důchodu, pokračují v dělení a hromadí mutace. To je nádor. A miliardy let evoluce nám naštěstí poskytly nástroje, jak se s nimi vypořádat.
Většinu těchto nepoctivých buněk zničí náš imunitní systém, který se s nimi vypořádá stejně jako s bakteriemi nebo viry. Naše T-lymfocyty hlídkují v těle a hledají abnormální „značky“ na povrchu buněk, známky toho, že něco není v pořádku. Pokud je najdou, nemilosrdně je zničí. Ve skutečnosti se odhaduje, že každý den se v našem těle objeví potenciálně rakovinné buňky, které se nikdy se v nic nezmění, protože je imunitní systém včas zlikviduje.
The Frontiers of Knowledge Award in #Biology and #Biomedicine goes to Carl June and Michel Sadelain for revolutionizing cancer treatment using immunotherapy based on the patient’s own genetically modified cells.
— Fundación BBVA (@FundacionBBVA) February 11, 2026
🎉Congratulations!
🔗https://t.co/TyioIxjD0E pic.twitter.com/2tFeTxNzWw
Problém však spočívá v tom, že zničit „většinu“ nestačí a někdy se daří darebácké buňce nabourat systém a stát se pro imunitní systém „neviditelnou“. Některé už tyto znaky neukazují, jiné vytvářejí molekuly, které „otupí“ blížící se lymfocyty, další se schovají na místech v těle, kam se obrana hůře dostává. Evoluce je závod ve zbrojení a není divu, že se nakonec objeví mutace, které učiní náš imunitní systém schopnějším, ale s vědomím, že to může trvat generace a generace, může biomedicína nabídnout rychlejší řešení a zachránit životy těch, kteří trpí dnes. A to je přesně to, co June a Sadelain udělali.
CAR-T
Abychom pochopili, čeho dosáhli, je užitečné přeložit zkratku. CAR-T je zkratka pro chimérické antigenní receptorové T-buňky neboli „chimerické antigenní receptorové T-buňky“. Zní to složitě, ale myšlenka je jednoduchá: přeprogramovat obranné buňky pacienta tak, aby rozpoznaly rakovinu stejně přesně jako virus.
Již v roce 1993 se Zelig Eshhar pokusil geneticky upravit imunitní buňky, aby je „naučil“ vyhledávat a ničit nádory. Byl to on, kdo vyvinul protein zvaný „CAR“, na němž je tato terapie založena. Tyto proteiny však nevydržely dostatečně dlouho, aby se staly životaschopnou léčbou. V roce 2002, o devět let později, vyvinul Sadelain druhou generaci CAR, nyní schopnou přežívat a ničit nádory v buněčných kulturách. O tři roky dříve Carl June prokázal, že genově upravené imunitní buňky (konkrétně lymfocyty) mohou přežívat v lidském těle.
Dva průlomové objevy šly ruku v ruce a umožnily geneticky modifikovaným lymfocytům nést na svém povrchu protein CAR. V roce 2003 se tak Sadelainovi podařilo pomocí CAR-T vymýtit leukémii u myší. V roce 2010 June poprvé použil tuto terapii u dvou lidských pacientů a k překvapení vědců CAR-T nejenže definitivně vyléčil jejich leukemii, ale fungoval dokonce lépe než u myší. Sám June vzpomíná: „Bylo mimořádné, že náš první pacient byl vyléčen jedinou infuzí těchto buněk získaných z krve a že si buňky CAR-T udržel v těle po dobu deseti let, ačkoli později zemřel na covid-19. Druhý pacient je stále naživu a stále má v těle buňky CAR-T.“
Příběh jedné z těchto prvních pacientek, Emily Whiteheadové, dívky s akutní lymfoblastickou leukémií, která několikrát recidivovala a vyčerpala všechny možnosti, se stal téměř symbolem této revoluce: po podání CAR-T v roce 2012 její rakovina zmizela a po více než deseti letech je stále bez nemoci.
Jak to funguje, krok za krokem?
Za tímto zdánlivým „kouzlem“ se skrývá dlouhý a vysoce technický proces, který však lze shrnout do několika kroků:
- 1. Odběr T-lymfocytů: Pacientovi je odebrána krev při proceduře zvané aferéza, podobně jako při darování krevních destiček. Z ní se izolují pacientovy T-lymfocyty.
- 2. Genetické přeprogramování: V laboratoři je do těchto lymfocytů vnesen gen kódující receptor CAR. Obvykle se k tomu používají modifikované viry (nemohou způsobit onemocnění), které slouží jako „nosiče“ nového genu.
- 3. Pomnožení: Jakmile buňky na svém povrchu exprimují CAR, jsou nuceny se množit za kontrolovaných podmínek, dokud nezískají miliony kopií.
- 4. Kondicionující chemoterapie: Před vrácením buněk pacientovi se podává mírná chemoterapie, aby se „uvolnilo místo“ pro nové lymfocyty a dočasně se snížila vlastní obranyschopnost pacienta.
- 5. Infuze: Nakonec jsou buňky CAR-T podány intravenózně, podobně jako transfuze. Odtud expandují v těle a vyhledávají nádorové buňky, které exprimují cíl, pro který jsou určeny (například protein CD19 u mnoha leukemií a lymfomů).
Klíčové je, že tyto buňky nejsou chemickým lékem, který se po několika dnech vyloučí, ale „živým lékem“: mohou v těle přetrvávat roky, hlídkovat a napadat všechny nádorové buňky, které se znovu objeví. To vysvětluje, proč někteří pacienti zůstávají v úplné remisi po velmi dlouhou dobu.
Jaké jsou výsledky?
U refrakterní dětské akutní lymfoblastické leukemie – jedné z hlavních indikací – prokázaly klinické studie více než 80% míru kompletní remise u dětí, u kterých již selhalo vše ostatní. U některých agresivních lymfomů dosahuje trvalé odpovědi pomocí CAR-T přibližně 40-50 % pacientů, u kterých byly předchozí možnosti minimální.
Ve Španělsku umožnil Národní plán pro moderní léčbu stovkám pacientů podstoupit léčbu CAR-T v akreditovaných centrech národního zdravotnického systému a byly vyvinuty i vlastní akademické produkty, jako je ARI-0001 v Hospital Clínic de Barcelona, autorizovaný AEMPS.
Světla a stíny revoluce
Nejedná se však o dokonalou nebo jednoduchou terapii. CAR-T může mít závažné vedlejší účinky, které vyžadují vysoce kvalifikované týmy:
- Syndrom uvolňování cytokinů: Když se buňky CAR-T setkají s nádorem, masivně se aktivují a uvolňují velké množství zánětlivých molekul (cytokinů). To může způsobit vysokou horečku, nízký krevní tlak a dokonce i multiorgánové selhání, pokud není kontrolováno. Naštěstí dnes existují specifické léky, jako je tocilizumab, které výrazně snížily související úmrtnost.
- Neurologická toxicita: U některých pacientů se na několik dní objeví zmatenost, nezřetelná řeč nebo záchvaty. To je obvykle reverzibilní, ale vyžaduje to pečlivé sledování.
- Prodloužená imunodeficience: Pokud se cíl CAR nachází také na zdravých buňkách imunitního systému (například CD19 na B lymfocytech), jsou tyto buňky zničeny spolu s nádorem. Pacient tak má sníženou obranyschopnost proti infekcím a může vyžadovat náhradní léčbu imunoglobuliny.
K tomu se přidává nezanedbatelný problém nákladů. Každá komerční léčba může přesáhnout 300 000 eur (7,27 milionů korun) na pacienta, nepočítaje v to hospitalizaci a související péči. To je částka, která staví mnohé zdravotnické systémy do úzkých a otevřela debatu o tom, jak financovat tak nákladné, ale potenciálně léčebné terapie. Proto je zájem o vývoj „akademických“ CAR-T ve veřejných nemocnicích a v budoucnu o jednodušší výrobní verze.
Za hranice leukémie: budoucnost CAR-T
Tato terapie již má první indikaci pro léčbu refrakterních akutních lymfoblastických leukemií a byla schválena pro nespočet krevních nádorů, ale tím její využití nekončí. Představte si, kolik nemocí by bylo možné řešit, kdybychom věděli, jak vycvičit náš imunitní systém. Doufejme, že by to mohlo být řešení, které hledáme pro léčbu HIV. A přestože zatím nebylo úspěšné při léčbě solidních nádorů, jako jsou nádory prsu, plic nebo tlustého střeva, mnoho vědců na něm pracuje.
Solidní nádory představují několik dalších výzev: mají obvykle méně jasných a jedinečných cílů, jsou obklopeny „mikroprostředím“, které zpomaluje obranu, a často je fyzicky obtížné se k nim dostat. I přesto jsou strategie, jako např.:
- CAR-T, které rozpoznávají několik cílů najednou, aby se zabránilo „úniku“ nádoru ztrátou jediného proteinu.
- CAR-T „vyzbrojené“ cytokiny nebo jinými molekulami, které upravují prostředí nádoru a činí ho méně nepřátelským vůči imunitnímu systému.
- Alogenní CAR-T vyrobené od zdravých dárců připravených k použití, které by mohly léčbu zlevnit a urychlit, pokud se vyřeší problémy s odmítnutím.
Nedávné studie totiž naznačují, že by mohly být užitečné při řešení autoimunitních onemocnění, jako je lupus, kdy se imunitní systém obrací proti tělu. V letech 2022 a 2023 byly zveřejněny první případy pacientů s těžkým systémovým lupus erythematodes, jejichž stav se po podání CAR-T zaměřené na B lymfocyty výrazně zlepšil, a to do té míry, že mohli ukončit ostatní imunosupresivní léčbu. Je to sice teprve začátek, ale otevírá to zcela nové možnosti: využití CAR-T nejen k ničení nádorů, ale i k „resetování“ imunitního systému, který se vymkl kontrole.
Zkoumají se také možnosti použití u chronických infekčních onemocnění, jako je HIV, a to tak, že se navrhují CAR-T schopné rozpoznat infikované buňky, a u vzácných onemocnění, kde je třeba eliminovat velmi specifický typ buněk.
Přísliby do budoucna, které, pokud se za několik let upevní, učiní z CAR-T jeden z pěti nejdůležitějších pokroků v medicíně, spolu s vakcínami, antibiotiky, anestézií a inzulínem. Ale i kdyby všechny tyto aplikace zůstaly stranou, životy, které již byly vybojovány v boji proti leukémii a lymfomu, nás přimějí ohlédnout se zpět a cítit se šťastnými, že jsme mohli na vlastní kůži zažít tak vzrušující okamžik v dějinách medicíny.