Tým amerických vědců předvedl, jak lze pomocí mRNA a jater dočasně obnovit funkci stárnoucího imunitního systému – bez zásahu do samotného brzlíku. Myším se vrátila rozmanitost T-lymfocytů i silnější reakce na vakcíny a rakovinu.
Stárnoucí imunitní systém je jakýmsi druhem tichých hodin: neodbíjí hodiny, ale jeho tikání je patrné s každou infekcí, jejíž překonání trvá déle, s každou vakcínou, která chrání o něco méně, s každou rakovinou, která narazí na menší odpor. Jak stárneme, naše obranné mechanismy ztrácejí reflexy a rozmanitost. Zlatým snem mnoha odborníků na dlouhověkost je přimět tento systém, aby udržoval své mechanismy, jako by byl nový, nebo alespoň oddálit jeho opotřebení na tak dlouho, abychom získali roky zdravého života, nejen kalendářní roky.
V medicíně hovoříme o imunosenescenci, abychom popsali tento úpadek: méně, méně rozmanitých a méně účinných obranných buněk. K tomu se přidává stav chronického zánětu nízkého stupně, známý jako inflammaging, který je spojen s kardiovaskulárními chorobami, neurodegenerativními onemocněními a rakovinou. To vše činí z imunitního systému ústředního hráče v procesu stárnutí člověka.
Tým z MIT a Broad Institute nyní přichází s odvážnou myšlenkou: ne omlazovat imunitní systém přímo, ale naučit tělo, aby si dočasně vytvořilo mladší verzi sebe sama. Výsledky byly publikovány v Nature, jednom z nejprestižnějších vědeckých časopisů na světě, což naznačuje, že práce prošla přísným hodnocením, ačkoli se stále jedná o preklinický výzkum na zvířatech.
Brzlík: Škola, která se zavírá příliš brzy
Výchozím bodem je brzlík, malý orgán umístěný před srdcem, který funguje jako škola pro T-lymfocyty, buňky zodpovědné za rozpoznávání a likvidaci hrozeb, jako jsou viry, bakterie a nádorové buňky. V brzlíku procházejí tyto buňky velmi náročným výběrovým procesem, který zajišťuje pestrou a účinnou obranu: ty, které by mohly napadnout samotné tělo, jsou eliminovány a ty, které správně rozpoznají útočníky, jsou zachovány.
Problémem je, že tato škola se začíná brzy vyprazdňovat. Od rané dospělosti se brzlík postupně zmenšuje a ve věku 75 let se stává prakticky nefunkčním. Tento proces, nazývaný involuce thymu, je tak stálý, že jej někteří vědci považují za „biologické hodiny“ imunitního systému. Předchozí studie ukázaly, že produkce nových T-lymfocytů může mezi mládím a stářím klesnout až o 95 %.
S přibývajícím věkem se imunitní systém začíná zhoršovat,“ vysvětluje Mirco Friedrich, hlavní autor studie. Chtěli jsme se zamyslet nad tím, jak tuto ochranu udržet déle, což nás vedlo k úvahám, jak imunitu posílit.
Praktický důsledek tohoto zhoršování se projevuje v každodenním životě: starší lidé hůře reagují na vakcíny (jak se dramaticky ukázalo u vakcíny COVID-19), trpí závažnějšími infekcemi běžnými respiračními viry a jsou více ohroženi vznikem rakoviny a autoimunitních onemocnění. Zvrácení, byť jen částečné, tohoto poklesu by mohlo mít obrovský dopad na veřejné zdraví.
Syntetický přístup: Napodobení brzlíku, aniž bychom se ho dotkli
Průlomový objev využívá netradiční přístup: namísto snahy o reaktivaci brzlíku nebo zavedení imunitních faktorů přímo do krve (což je strategie, která může mít významné a obtížně kontrolovatelné vedlejší účinky) se autoři rozhodli pro biologicky upravené řešení. Náš přístup je spíše syntetický,“ dodává Feng Zhang, spoluautor studie a průkopník v oblasti technologií úpravy genů, jako je CRISPR. Inženýrstvím napodobujeme vylučování faktorů z brzlíku“.
Myšlenka je stejně jednoduchá jako úžasná: proměnit játra v dočasnou továrnu na imunitní signalizaci. Játra jsou orgánem, který je schopen produkovat velké množství proteinů i v pokročilém věku, a jsou také dostupným cílem pro terapie založené na messengerové RNA (mRNA), což je stejná technologie, která byla použita v několika vakcínách COVID-19. Tato technologie umožňuje buňkám vyrábět po omezenou dobu proteiny zakódované v této zprávě.
Tento přístup je inspirován rostoucím trendem v biomedicíně: místo transplantace orgánů nebo buněk dočasně přeprogramovat stávající tkáně, aby převzaly nové terapeutické funkce. V tomto případě se jedná o to, že se játra na určitou dobu stanou „chemickým brzlíkem“, který vysílá signály potřebné k vytvoření mladších, funkčnějších T-lymfocytů.
Nanočástice mRNA: Dočasné instrukce pro játra
S využitím těchto výhod tým navrhl lipidové nanočástice s mRNA kódující tři klíčové faktory pro přežití a zrání T-buněk: DLL1, FLT-3 a IL-7. Po injekci se tyto částice nahromadí v játrech, kde jaterní buňky začnou produkovat signály, které normálně vysílá brzlík.
Pro laického čtenáře může být užitečné objasnit, co jsou tyto faktory zač:
- DLL1 (Delta-like ligand 1): protein, který aktivuje signální dráhu Notch, nezbytnou pro to, aby se prekurzorové buňky staly T-lymfocyty, a nikoli jinými typy krevních buněk.
- FLT3L (FLT3 ligand): molekula, která podporuje tvorbu dendritických a dalších imunitních buněk, které pomáhají vychovávat a aktivovat T-lymfocyty.
- IL-7 (interleukin 7): cytokin nezbytný pro přežití a udržení T-lymfocytů, zejména takzvaných „naivních“, tedy těch, které se ještě nesetkaly s prvním patogenem a představují rezervoár odpovědi na nové infekce.
Místo přímého podávání těchto proteinů (které je složité, drahé a obtížně dávkovatelné) tým posílá genetické instrukce tělu, aby si je po omezenou dobu vyrábělo samo. MRNA je v podstatě zpráva, kterou si buňky přečtou, aby produkovaly proteiny, a během několika hodin nebo dnů se přirozeně rozloží, takže účinek je vratný a nastavitelný.
Padesátileté myši: Mladší a rozmanitější imunitní systém
U starých myší, které odpovídají padesátníkům, byl účinek pozoruhodný. Po několika týdnech léčby se zvýšil počet i rozmanitost populací T-buněk. Imunitní systém vypadal nejen mladší, ale také všestrannější a schopnější reagovat na širší škálu hrozeb.
Diverzita je klíčovým bodem: každá T-buňka rozpoznává specifický fragment patogenu. Čím větší je rozmanitost, tím větší katalog hrozeb může systém rozpoznat. S věkem se tento katalog ochuzuje; studie naznačuje, že kombinace DLL1, FLT3L a IL-7 pomáhá obnovit část této ztracené knihovny.
Toto zlepšení se projevilo v silnější reakci na očkování. Když léčené myši dostaly experimentální vakcínu, počet specifických cytotoxických T-buněk se zdvojnásobil ve srovnání s věkově odpovídajícími zvířaty, která léčbu nedostala. Jinými slovy, imunitní systém „omlazených“ myší reagoval spíše jako u mladého zvířete než u starého.
Rakovina: Obzvláště náročný testovací terén
Omlazení imunitního systému se projevilo i v obzvláště náročné oblasti: v boji proti rakovině. V kombinaci s imunoterapií, která uvolňuje brzdy imunitního systému (inhibitory kontrolních bodů imunitního systému, jako jsou inhibitory blokující PD-1 nebo CTLA-4), vykazovaly léčené myši vyšší míru přežití a delší dobu života než myši, kterým byl podáván pouze protinádorový lék.
Žádný z těchto tří faktorů sám o sobě k dosažení tohoto účinku nestačil. Pouze jejich společným působením se podařilo obnovit, i když přechodně, prostředí funkčně podobné prostředí mladého brzlíku. To naznačuje, že stárnutí imunitního systému není způsobeno selháním jediné části, ale koordinovanou ztrátou několika signálů, které společně podporují tvorbu a udržování účinných T-buněk.
Toto zjištění zapadá do předchozích pozorování v onkologii: starší pacienti mají tendenci hůře reagovat na imunoterapii právě proto, že jejich imunitní systém je více opotřebovaný. Pokud by se v budoucnu podařilo imunitní systém těchto pacientů „nastartovat“ před podáním imunoterapie, mohlo by to zvýšit účinnost léčby solidních a hematologických nádorů.