Vzhledem k tomu, že poptávka po injekcích na hubnutí vzrostla, objevily se i alternativy k současné léčbě, jako je Ozempic, Wegovy (semaglutid) nebo Mounjaro (tirzepatid). A to nejen v případě perorálních verzí: zároveň probíhá skutečný farmaceutický závod o vývoj účinnějších molekul, které se snadněji užívají a především se snadněji vyrábějí a distribuují ve velkém měřítku.
Právě v této souvislosti se objevuje nová pilulka agonisty receptoru GLP-1 (AR) s názvem orforglipron, která podle výsledků randomizované kontrolované klinické studie fáze 3 publikované v prestižním časopise „The Lancet“ prokázala po jednom roce větší snížení hladiny cukru v krvi než v současnosti dostupný perorální GLP-1 AR (semaglutid).
U účastníků užívajících orforglipron navíc došlo k významně většímu snížení tělesné hmotnosti než u účastníků užívajících perorální semaglutid. Tento dvojí účinek – lepší kontrola glykémie a větší úbytek hmotnosti – je zvláště důležitý v době, kdy jsou obezita a diabetes 2. typu již považovány za dvě strany stejné globální epidemie.
V současné době existuje několik způsobů léčby obezity, které mají svá omezení. Jsou například injekční nebo ve své perorální verzi vyžadují hladovění a půlhodinové čekání před jídlem, což může snížit dodržování léčby. K tomu se přidávají problémy s dostupností (čekací listiny, nedostatek zásob), vysoké náklady a představa, že se jedná o „léky na celý život“, k čemuž se mnoho lidí stále staví rezervovaně.
Co je GLP-1 a proč se stal tak známým?
Abychom pochopili, proč orforglipron vyvolává takový rozruch, stojí za to se na chvíli podívat na samotný GLP-1. GLP-1 (glukagonu podobný peptid typu 1) je hormon, který přirozeně produkujeme ve střevech, když jíme. Jeho hlavními funkcemi jsou:
- Stimulovat uvolňování inzulínu při zvýšení hladiny glukózy v krvi.
- Snižovat uvolňování glukózy játry.
- Zpožďovat vyprazdňování žaludku, což prodlužuje pocit sytosti.
- Působit na mozek a snižovat chuť k jídlu.
Agonisté receptoru GLP-1 jsou léky, které napodobují GLP-1 a vážou se na jeho receptor v různých částech těla (slinivka břišní, mozek, gastrointestinální trakt). Tím pomáhají kontrolovat hladinu glukózy a současně snižují chuť k jídlu a usnadňují hubnutí. Do této skupiny patří semaglutid, liraglutid nebo dulaglutid.
Až dosud byla většina těchto léčiv peptidy (malé molekuly podobné bílkovinám), které se v trávicím traktu snadno ničí, a proto se musely podávat podkožní injekcí. Výjimkou byl perorální semaglutid, ovšem za cenu velmi přísného režimu (hladovění, málo vody a čekání před jídlem) a složitého složení pro ochranu léku v žaludku.
S jídlem nebo bez jídla je velkou výhodou
Jediným dostupným perorálním GLP-1 RA je tedy semaglutid, který se musí užívat nalačno. Orforglipron je naproti tomu alternativní perorální GLP-1 RA, který lze užívat s jídlem i bez něj a který je v současné době posuzován americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).
Tato flexibilita není zanedbatelným detailem. V klinické praxi je jednou z hlavních příčin opuštění chronické léčby obtížné začlenění do denního režimu. Nutnost koordinovat užívání tablet s přísnou dobou jídla nebo pamatovat na to, aby se nevypilo více než určité množství vody, komplikuje dodržování léčby. Tableta, kterou lze užívat „na požádání“, bez ohledu na to, zda bylo snědeno jídlo, se mnohem lépe hodí do reálného života lidí.
Klíčové je, že orforglipron, který stejně jako ostatní léky na obezitu působí na receptor GLP-1, přítomný na různých buňkách podílejících se na regulaci chuti k jídlu a metabolismu v mozku a trávicím traktu, má odlišnou chemickou strukturu: je to nepeptidová molekula. To znamená, že se nepodobá bílkovině, ale malé, stabilní sloučenině, spíše jako mnoho klasických léků ve formě tablet.
Tato strukturní odlišnost umožňuje:
- Předvídatelnější perorální absorpci, bez nutnosti složitých strategií na ochranu léčiva v žaludku.
- Potenciálně jednodušší a škálovatelnější výrobu než u peptidů, které často vyžadují nákladnější biotechnologické postupy.
- Větší volnost ve způsobu podávání, protože jsou méně závislé na stavu lačnění.
V době, kdy poptávka po agonistech GLP-1 často převyšuje výrobní kapacitu, může mít tento „technický“ detail velmi konkrétní důsledky: větší dostupnost, méně výpadků zásob a ve střednědobém horizontu možnost nižších nákladů.
Studie Achieve-3: orforglipron versus perorální semaglutid u diabetu 2. typu
„Achieve-3“ je první studie fáze 3, která přímo porovnává orforglipron (12 nebo 36 mg) s perorálním semaglutidem (7 nebo 14 mg). Jedná se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, kontrolovanou studii, tj. navrženou tak, aby minimalizovala zkreslení a poskytla co nejspolehlivější výsledky.
Ve studii bylo více než 1 500 osob s diabetem 2. typu ze 131 lékařských výzkumných center a nemocnic v Argentině, Číně, Japonsku, Mexiku a Spojených státech náhodně přiřazeno k užívání orforglipronu v jedné ze dvou dávek nebo semaglutidu v jedné ze dvou dávek po dobu jednoho roku.
Účastníci vycházeli z poměrně běžné situace v ordinaci: lidé s diabetem 2. typu, kteří navzdory léčbě jinými léky (např. metforminem) nedosahovali optimální kontroly glykémie a zároveň měli nadváhu nebo byli obézní. Cílem bylo zjistit nejen to, který lék jim nejvíce snižuje hladinu cukru v krvi, ale také který jim nejvíce pomáhá zhubnout a s jakým bezpečnostním profilem.
Výsledky byly jasné. U účastníků užívajících orforglipron došlo v průměru k většímu poklesu hladiny cukru v krvi při užívání obou dávek než při užívání kterékoli dávky semaglutidu. Snížení glykovaného hemoglobinu (HbA1c, ukazatel odrážející kontrolu glykémie za poslední 2-3 měsíce) bylo větší u orforglipronu a vyšší procento pacientů dosáhlo cílových hodnot doporučených klinickými doporučeními.
Pokud jde o hmotnost, pacienti, kteří začínali s průměrnou hmotností 97 kg, zhubli v průměru o 6-8 % své hmotnosti při užívání orforglipronu a o 4-5 % při užívání semaglutidu. To se může zdát jako skromný rozdíl, ale z klinického hlediska je významný: ztráta 5 % hmotnosti je již spojena se zlepšením krevního tlaku, glukózy a lipidů; blížící se 10 % tyto přínosy znásobuje.
Nejsou to však všechny výhody. V důsledku nežádoucích účinků (především gastrointestinálních potíží) přestalo užívat orforglipron 9 až 10 % účastníků ve skupinách s orforglipronem, zatímco ve skupinách se semaglutidem to bylo 4 až 5 %. Jinými slovy, nový lék se zdá být účinnější, ale pro část pacientů také o něco hůře snášený.
Hlášené nežádoucí účinky byly většinou ty, které známe u této skupiny léků: nevolnost, zvracení, průjem, zácpa nebo bolesti břicha. Obvykle se objevují na začátku léčby nebo při zvyšování dávky a v mnoha případech časem ustupují. Přesto jsou pro některé lidi natolik obtěžující, že léčbu přeruší.
Autoři došli k závěru, že orforglipron by mohl být novou možností léčby pro lidi s diabetem 2. typu, kteří dávají přednost tabletám před injekcemi a nechtějí omezovat příjem potravy a tekutin. Zdůrazňují také, že jako u každého nového léku bude třeba pečlivě sledovat jeho dlouhodobou bezpečnost, jakmile se začne používat v reálné praxi, mimo kontrolované prostředí klinických studií.
Kromě diabetu: studie u obézních lidí bez diabetu
Kromě této studie existuje také klinická studie fáze 3, která byla nedávno publikována v časopise The New England Journal of Medicine a na níž se podílela nemocnice Vall d’Hebron.
Studie sledovala 3 100 osob s obezitou, ale bez diabetu z devíti různých zemí po dobu 72 týdnů. Všichni byli dospělí s indexem tělesné hmotnosti vyšším než 30 kg/m² nebo mezi 27 a 30 kg/m² s nějakou komplikací související s obezitou, jako je hypertenze, kardiovaskulární onemocnění nebo spánková apnoe. Účastníkům byly náhodně přiděleny různé dávky orforglipronu (6 mg, 12 mg nebo 36 mg) nebo placeba, vždy ve formě denní tobolky. Navíc byl kombinován s doporučeními zdravé výživy a fyzické aktivity, jak je v tomto typu studií obvyklé.
Výsledky ukazují, že léčba vyšší dávkou orforglipronu vedla kprůměrnému snížení tělesné hmotnosti o 11,2 %. Více než polovina pacientů ztratila alespoň 10 % své hmotnosti a přibližně 18 % pacientů ztratilo více než 20 % své hmotnosti. To jsou čísla, která byla ještě před několika lety pozorována pouze u bariatrických operací nebo u silnějších injekčních agonistů GLP-1.
Kromě toho došlo k významnému zlepšení krevního tlaku, obvodu pasu, hladiny triglyceridů a cholesterolu, tedy všech rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění. Jinými slovy, nejde jen o „hubnutí“, ale o snížení rizika infarktu, mrtvice nebo srdečního selhání ve střednědobém až dlouhodobém horizontu.
Nejčastějšími nežádoucími účinky byly zažívací, obecně mírné až středně závažné a samovolně se projevující, podobně jako u jiných léků na obezitu. Míra vysazení v důsledku nežádoucích účinků byla vyšší u vyšších dávek, což posiluje myšlenku, že bude důležité upravovat dávku postupně a individuálním způsobem a hledat rovnováhu mezi účinností a snášenlivostí.
Srovnání s jinými léky proti obezitě
Příchod orforglipronu přichází do již tak přeplněného prostředí. Kromě semaglutidu (Ozempic, Wegovy) a tirzepatidu (Mounjaro, Zepbound) jsou na obezitu schváleny i další léky, například liraglutid, naltrexon/bupropion nebo fentermin/topiramát (ten není dostupný ve všech zemích).
Pokud jde o snížení hmotnosti, dostupné údaje naznačují, že:
- Injekční semaglutid ve vysokých dávkách může dosáhnout snížení hmotnosti v průměru o přibližně 15 %.
- Tirzepatid, který se zaměřuje na dva receptory (GLP-1 a GIP), dosáhl v některých studiích snížení hmotnosti přibližně o 20 %.
- Orforglipron v nejvyšší dávce dosahuje v současné době u osob bez diabetu zhruba 11-12 %.
Srovnání však není tak jednoznačné. Orforglipron je podáván perorálně, což u mnoha lidí může kompenzovat mírný rozdíl v účinnosti ve srovnání s injekcemi. Navíc jako nepeptidová molekula může být jednodušší na výrobu a distribuci, což není triviální, když se jedná o miliony potenciálních uživatelů.
Na druhou stranu zkušenosti s agonisty GLP-1 ukazují, že jejich přínos přesahuje rámec hmotnosti a glykemie. V případě semaglutidu a tirzepatidu již bylo u vysoce rizikových jedinců zdokumentováno snížení závažných kardiovaskulárních příhod. V případě orforglipronu tyto údaje zatím neexistují: budeme muset počkat na konkrétní studie kardiovaskulárních výsledků, abychom věděli, zda poskytuje podobnou ochranu.
„Před a po“ v léčbě obezity?
Obezita byla po desetiletí léčena téměř výhradně pomocí doporučení týkajících se diety a cvičení, přičemž se často obviňovalo pacienta, když se mu nepodařilo udržet úbytek hmotnosti. Důkazy nashromážděné v posledních letech si vynutily změnu přístupu: nyní je považována za chronické a komplexní onemocnění, na němž se podílejí genetické, hormonální, environmentální a sociální faktory.
Nové léky, jako je orforglipron, nejsou „zázračnou pilulkou“, ale představují změnu paradigmatu. Poprvé jsou k dispozici léky, které se svou účinností mohou přiblížit bariatrické operaci, přičemž jejich výhodou je, že jsou reverzibilní a nastavitelné. A v případě orforglipronu navíc s pohodlím denního užívání kapslí bez přísných potravinových omezení.
To také vyvolává nové otázky:
- Délka léčby: bude nutné tyto léky užívat doživotně, aby se snížená hmotnost udržela? Údaje o jiných agonistech GLP-1 naznačují, že po vysazení se část hmotnosti opět navrátí, což naznačuje, že stejně jako u hypertenze nebo diabetu se jedná o chronickou léčbu.
- Přístup a spravedlnost: kdo si je bude moci dovolit a budou financovány z veřejných zdravotních systémů? Obezita neúměrně postihuje lidi s menšími zdroji, tedy právě ty, pro které je přístup k těmto lékům nejobtížnější.
- Stigma a společenské vnímání: pomohou tyto léky k tomu, aby byla obezita chápána jako léčitelná nemoc, nebo posílí představu, že „stačí vzít si prášek“, aniž by se řešily sociální a environmentální determinanty?
V každém případě nástup orforglipronu a dalších perorálních agonistů GLP-1 ve vývoji (jako je danuglipron nebo lotiglipron, přičemž vývoj posledně jmenovaného byl zastaven kvůli obavám o bezpečnost jater) naznačuje, že jsme teprve na začátku nové generace léčby. Otázkou již není, zda budou účinné léky, ale jak je odpovědně začlenit do širší strategie, která zahrnuje změny v potravinovém prostředí, politiku veřejného zdraví a psychologickou a sociální podporu.
Co můžeme očekávat v krátkodobém a střednědobém horizontu
Prozatím zůstává orforglipron zkoušeným lékem. Úřad FDA a další regulační orgány budou muset důkladně vyhodnotit údaje o účinnosti a bezpečnosti, než rozhodnou o jeho schválení. Tento proces obvykle zahrnuje:
- přezkoumání všech studií fáze 3 (nejen publikovaných studií).
- Analýzu možných vzácných nežádoucích účinků, které mohly být v původních studiích přehlédnuty.
- Posouzení poměru přínosů a rizik u různých profilů pacientů (s diabetem a bez diabetu, s různými komorbiditami atd.).
Pokud bude přípravek nakonec schválen, bude jeho použití pravděpodobně zpočátku omezeno na osoby s obezitou nebo nadváhou a komorbiditami a na pacienty s diabetem 2. typu, kteří nedosahují dobré kompenzace jinou léčbou. Postupem času a s přibývajícími zkušenostmi mohou být tyto indikace rozšířeny nebo upraveny.
Do té doby je třeba mít na paměti něco, co se často ztrácí v mediálním šumu: žádný lék nenahradí zdravou stravu, fyzickou aktivitu a komplexní přístup k duševnímu a sociálnímu zdraví. Léky mohou být mocným nástrojem, ale samy o sobě nemohou změnit prostředí, které podporuje sedavý způsob života a konzumaci ultra zpracovaných potravin.
Orforglipron díky svému formátu tablet a flexibilitě užívání může usnadnit většímu počtu lidí využívat výhod revoluce agonistů GLP-1. Otázkou bude, jak tuto příležitost využít, aniž bychom zapomínali, že obezita se neřeší jen v lékárně, ale také – a především – ve veřejné politice, ve městech, která navrhujeme, a ve způsobu, jakým organizujeme svůj každodenní život.