Nový výzkum ukazuje, že obezita může urychlovat biologické změny spojené s Alzheimerovou chorobou. Krevní testy a snímky mozku odhalily, že u lidí s vyšší hmotností nemoc postupuje rychleji – i když příznaky ještě nejsou viditelné.
S prodlužující se délkou života se stále častěji vyskytují neurodegenerativní onemocnění, mezi nimiž se Alzheimerova choroba stala nejvíce medializovanou demencí (a také nejčastější, tvoří více než 60 % případů). Stále nemáme léčbu, která by tuto nemoc zcela zastavila , natož aby ji zvrátila. Máme k dispozici některé symptomatické léčebné postupy, které však účinkují mnohem méně, než bychom si přáli, a proto jsou našimi dvěma hlavními strategiemi prevence a včasný záchyt.
Zároveň se mapa rizikových faktorů zaplňuje obvyklými podezřelými: hypertenzí, cukrovkou 2. typu, kouřením, sedavým způsobem života… a stále častěji také obezitou. Nejen proto, že je velmi častá (WHO odhaduje, že na celém světě žije více než miliarda lidí s obezitou), ale také proto, že je spojena s kaskádou metabolických a cévních problémů, které ovlivňují i mozek.
Související článek
Tým vědců z Lékařské fakulty Univerzity v Saint Louis se v této souvislosti zajímal o to, jak velká je souvislost mezi vývojem případů Alzheimerovy choroby a obezitou. Jiné studie naznačovaly, že určitá souvislost existuje, ale jak velká? Dostatečná na to, abychom mohli pomocí hmotnosti předpovídat prognózu demence, a do jaké míry může obezita urychlit biologické změny, které předchází příznakům?
Aby vědci na tyto otázky odpověděli, provedli longitudinální studii, v níž analyzovali více než 400 pacientů z projektu Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), jednoho z největších mezinárodních projektů, který po léta sleduje lidi s kognitivními poruchami nebo s rizikem jejich rozvoje. Tato databáze zahrnovala snímky pořízené technikou známou jako PET, která vizualizuje hromadění proteinů beta-amyloidu v mozku pacientů, což je charakteristický rys Alzheimerovy choroby.
Myšlenka byla jednoduchá, ale silná: pokud budeme po léta sledovat lidi s různou hmotností a měřit jak to, co se děje v jejich mozku, tak to, co se objevuje v jejich krvi, uvidíme, že obezita „šlape na plyn“ nemoci?
Je to v krvi
Až donedávna bylo pro zjištění, co se děje v mozku člověka s podezřením na Alzheimerovu chorobu, nutné uchýlit se k drahým a invazivním testům: lumbálním punkcím k analýze mozkomíšního moku nebo PET skenování mozku pomocí specifických stopovacích látek. Ano, velmi užitečné, ale nepříliš dostupné pro masový screening.
V posledních letech se však objevily takzvané krevní biomarkery Alzheimerovy choroby: krevní testy schopné s vysokou přesností odhalit změny proteinů souvisejících s touto chorobou, jako je beta-amyloid nebo fosforylovaný tau. Nejsou sice „křišťálovou koulí“, ale blíží se k tomu, aby se staly jakousi „rutinní analýzou“ mozku.
Spolu se snímky vědci analyzovali také hmotnost subjektů a řadu molekul, jejichž přítomnost a množství v krvi pomáhají určit průběh Alzheimerovy choroby. Patří mezi ně různé formy fosforylovaného tau proteinu (např. p-tau181 nebo p-tau217), fragmenty beta-amyloidu (Aβ42 a Aβ40) a markery poškození neuronů a glií, jako je lehký řetězec neurofilament (NfL) nebo gliální fibrilární kyselý protein (GFAP). Jedná se o odborné názvy, ale myšlenka je jednoduchá: když se tyto proteiny vymknou kontrole, je to často známka toho, že mozek trpí.
„Je to poprvé, co jsme prokázali souvislost mezi obezitou a Alzheimerovou chorobou měřenou pomocí testů krevních biomarkerů,“ uvedl doktor Cyrus Raji, hlavní autor studie a hlavní výzkumný pracovník výzkumného centra Neuroimaging Labs Research Center v Mallinckrodtově radiologickém institutu (MIR) na Lékařské fakultě Washingtonovy univerzity v Saint Louis.
Poté, co analyzovali, jak se testy u jednotlivých pacientů měnily s postupujícím onemocněním, potvrdili své podezření. Pacienti s obezitou vykazovali mnohem rychlejší nárůst krevních biomarkerů; což by a priori mohlo znamenat, že u nich nemoc také rychleji postupuje. Některé hodnoty se totiž zvyšovaly o 95 % rychleji než ve skupině neobézních. To znamená, že na „biologické křivce“ Alzheimerovy choroby byly téměř dvakrát rychlejší.
Tento efekt byl pozorován i po zohlednění dalších faktorů, které rovněž ovlivňují riziko demence, jako je věk, pohlaví, úroveň vzdělání nebo přítomnost známého genu APOE ε4, který zvyšuje pravděpodobnost vzniku Alzheimerovy choroby. Jinými slovy, zdálo se, že obezita poskytuje nezávislé „plusové“ riziko.
Byl zde však zvláštní detail. Ačkoli v pokročilejších případech se markery zvyšovaly tím rychleji, čím vyšší byla hmotnost, ve velmi časných stadiích vykazovali pacienti s obezitou v krvi méně biomarkerů než ostatní. Mohl je tuk chránit?
Realita
„Domníváme se, že snížený počet BBM u jedinců s obezitou je způsoben zředěním zvýšeným objemem krve. Ve skutečnosti by se na základě původních měření mohlo mylně zdát, že lidé s obezitou mají menší patologii Alzheimerovy choroby. Potřebujeme longitudinální údaje, abychom plně pochopili, jak obezita ovlivňuje rozvoj patologie Alzheimerovy choroby,“ uvedl hlavní autor studie, doktor Soheil Mohammadi, postdoktorand na MIR.
Vysvětlení, jakkoli zní technicky, je poměrně intuitivní: lidé s obezitou mají tendenci mít větší objem krve. Pokud je celkové množství bílkoviny cirkulující v těle podobné, ale „nádoba“ (krev) je větší, může se koncentrace naměřená v testu jevit nižší. Jedná se o stejný efekt, jako když nasypete stejný počet lžiček cukru do malé sklenice nebo do velkého džbánu: ve sklenici bude chuť sladší, i když celkové množství cukru je stejné.
To má nepříjemný důsledek: pokud se podíváme pouze na jeden krevní test, můžeme podcenit riziko Alzheimerovy choroby u lidí s obezitou. A to je v situaci, kdy se vyvíjejí krevní testy pro včasný screening, vážný problém. Proto autoři trvají na důležitosti longitudinálních údajů (sledování lidí v průběhu času) a nespoléhání se na jediné měření.
Kromě „ředicího“ efektu může obezita urychlovat Alzheimerovu chorobu prostřednictvím několika biologických cest, které již byly popsány v jiných pracích:
- Chronický zánět nízkého stupně: tuková tkáň (tuk) není jen zásobárnou energie; je to endokrinní orgán, který uvolňuje zánětlivé látky. Takový systémový zánět je spojen se zvýšeným rizikem poklesu kognitivních funkcí a zvýšenou akumulací beta-amyloidu a tau v mozku.
- Inzulínová rezistence a diabetes 2. typu: Obezita zvyšuje pravděpodobnost vzniku diabetu a diabetes je spojen se zvýšeným rizikem demence. Mozek také používá inzulín, a když se buňky stanou vůči inzulínu rezistentní, změní se energetický metabolismus mozku.
- Poškození cév: Obezita jde často ruku v ruce s hypertenzí, dyslipidémií (vysokou hladinou cholesterolu) a aterosklerózou. Všechny tyto faktory poškozují cévy, včetně těch v mozku, a podporují takzvané „cévní změny“, které mohou k Alzheimerově chorobě přidat vlastní zhoršení.
- Poruchy spánku a spánková apnoe: ty jsou u obezity velmi časté a spánek je jedním z období, kdy se mozek „čistí“ od odpadních bílkovin, jako je beta-amyloid. Špatný spánek nebo časté přerušování spánku tomuto čištění brání.
Mozek je vystaven neustálému stresu: zánětlivému, metabolickému a cévnímu. Neznamená to, že by obezita z ničeho nic „vytvářela“ Alzheimerovu chorobu, ale zdá se, že usnadňuje rychlejší rozvoj onemocnění, pokud k němu existuje predispozice.
Obezita, věk a křehká rovnováha rizika
Vztah mezi hmotností a demencí navíc není ani lineární, ani přímočarý. Některé populační studie popisují tzv. paradox obezity: ve velmi pokročilém věku je mírně vyšší hmotnost spojena s nižší celkovou úmrtností. A v případě Alzheimerovy choroby bylo pozorováno, že neúmyslné snížení hmotnosti několik let před stanovením diagnózy může být spíše časným příznakem nemoci než její příčinou.
Z toho vyplývá nutnost upřesnit toto sdělení: Neplatí, že každý štíhlý člověk je v bezpečí, ani že se u každého obézního člověka rozvine Alzheimerova choroba. Z údajů vyplývá pouze to, že v některých případech je u obézních lidí pravděpodobnost vzniku Alzheimerovy choroby vyšší než u ostatních. Údaje naznačují, že ve středním věku a na počátku stáří je udržování zdravé hmotnosti součástí „balíčku“ ochrany mozku, spolu s kontrolou krevního tlaku, cukru, cholesterolu, nekouřením, větším pohybem a péčí o spánek.
Lancetova komise pro prevenci, intervenci a péči o demenci ve své zprávě z roku 2024 připomíná, že až 40-45 % případů demence může souviset s potenciálně modifikovatelnými rizikovými faktory. Mezi nimi zaujímá přední místo obezita ve středním věku spolu se ztrátou sluchu, hypertenzí, nadměrnou konzumací alkoholu, sociální izolací a znečištěným ovzduším.
Sami autoři dodávají, že pokud jsou výsledky jejich studie správné, mohla by kontrola obezity hrát klíčovou roli v boji proti Alzheimerově demenci.
„Podle zprávy Lancetovy komise z roku 2024 se 14 modifikovatelných rizikových faktorů podílí na riziku Alzheimerovy choroby přibližně 45 %, tedy asi polovinou. Pokud se nám podaří snížit kterýkoli z těchto rizikových faktorů, můžeme výrazně snížit počet případů Alzheimerovy choroby nebo prodloužit dobu do jejího vzniku,“ uvedl doktor Mohammadi.
Co tedy můžeme udělat dnes
Tváří v tvář těmto studiím je pokušením uvažovat v kategoriích „všechno nebo nic“: „když jsem obézní, je všechno ztraceno“ nebo „když zhubnu, Alzheimerovy choroby se zbavím“. Skutečnost je méně dramatická a zároveň nadějnější.
Na jedné straně neexistuje absolutní záruka ochrany. Existují lidé, u nichž se Alzheimerova choroba rozvine, aniž by měli obezitu nebo jiné jasné rizikové faktory, a jiní, u nichž se demence navzdory kumulaci několika faktorů nikdy nerozvine. Svou roli hrají také genetika, biologická náhoda a další prvky, kterým zatím plně nerozumíme.
Na druhou stranu důkazy naznačují, že každá malá změna se sčítá. Snížení váhy, zlepšení stravy, více chůze, zanechání kouření, léčba spánkové apnoe nebo kontrola krevního tlaku nejsou izolovaná gesta: tvoří ochrannou síť, která může o roky oddálit nástup příznaků nebo je zmírnit.
V konkrétním případě obezity klinické pokyny doporučují postupný a realistický přístup: změny ve stravování (upřednostňování čerstvých potravin, zeleniny, ovoce, luštěnin, ořechů a olivového oleje, jako je tomu u středomořské diety), postupné zvyšování fyzické aktivity, v případě potřeby psychologická podpora a v některých případech léky nebo bariatrická operace. Cílem není dosažení abstraktní „ideální hmotnosti“, ale snížení celkového rizika a zlepšení kvality života.
Některé studie navíc naznačují, že kombinace fyzického cvičení a kognitivní stimulace (čtení, učení se novým věcem, udržování aktivního společenského života) může mít synergický účinek na mozek a pomáhat udržovat kognitivní rezervu – jakýsi „polštář“, který mozku umožňuje lépe a déle kompenzovat strukturální poškození.
Mohou léky na obezitu zpomalit Alzheimerovu chorobu?
A co víc, ačkoli je třeba provést další studie a některé klinické studie, aby bylo možné vyvodit závěry, které z toho vyplývají, mohou tyto poznatky otevřít dveře nejen k prevenci, ale i k léčbě, která zpomalí progresi Alzheimerovy choroby.
„Máme léky, které dokážou obezitu poměrně účinně léčit, což znamená, že bychom v budoucích studiích mohli sledovat vliv léků na hubnutí na biomarkery Alzheimerovy choroby. Je skvělé, že máme tyto krevní biomarkery, které umožňují sledovat molekulární patologii Alzheimerovy choroby, a snímky magnetické rezonance, které umožňují sledovat další důkazy degenerace mozku a reakci na různé způsoby léčby. Tato práce má zásadní význam pro budoucí studie a léčebné pokusy.“
Léky, jako jsou agonisté receptorů GLP-1 (semaglutid, tirzepatid a spol.), způsobily v posledních letech revoluci v léčbě obezity. Zajímavé je, že tyto léky mají zřejmě také přímé účinky na mozek: zlepšují citlivost na inzulin, snižují zánět a mohou ovlivňovat clearance beta-amyloidu. Ve skutečnosti již probíhají klinické studie, které zkoumají, zda by některé z nich mohly mít neuroprotektivní účinek u lidí s mírnou kognitivní poruchou nebo časnou Alzheimerovou chorobou.
V současné době neexistuje žádný pádný důkaz, že by lék na hubnutí mohl Alzheimerovu chorobu jednoznačně „vyléčit“ nebo zpomalit, ale kombinace krevních biomarkerů, neurozobrazování a metabolicky cílené léčby otevírá zcela nové pole výzkumu. Studie Rajiho a jeho kolegů zapadá právě do tohoto kontextu: pokud obezita urychluje biologické změny nemoci, její snížení by ji mohlo, alespoň teoreticky, zpomalit.
Je však třeba mít na paměti, že žádný lék nenahradí změnu životního stylu. Léky mohou být doplňkovým nástrojem, zejména v případech těžké obezity nebo když jiné strategie selhaly, ale konečný cíl zůstává stejný: lépe fungující tělo a mozek, a to po delší dobu.
Co tato studie neříká (a co naznačuje)
Jako vždy je stejně důležité, co studie ukazuje, jako to, co ukázat nemůže. V tomto případě hovoříme o observačním výzkumu, založeném na sledování osob již zařazených do kohorty, jako je ADNI. To znamená, že
- Nedokazuje kauzalitu: to, že obezita je spojena s rychlejší progresí biomarkerů, samo o sobě nedokazuje, že je přímou příčinou. Mohou existovat další zprostředkující faktory (strava, socioekonomický status, komorbidity), které vysvětlují část vztahu.
- Vzorek není běžnou populací: lidé, kteří se účastní studií, jako je ADNI, bývají více medikalizovaní, více sledují svůj zdravotní stav a často mají nadprůměrné vzdělání. To může omezovat zobecnitelnost výsledků.
- Zaměřuje se na biomarkery, nikoli na symptomy: biomarkery jsou sice velmi dobrými prediktory, ale pro pacienty je skutečně důležité, kdy se objeví problémy s pamětí, orientací a samostatností. Stále je zapotřebí studií, které by přímo spojily rychlost změn těchto markerů s klinickým vývojem u lidí s obezitou a bez ní.
I tak ale základní sdělení zapadá do stále robustnějšího souboru důkazů: co se děje ve zbytku těla, nezůstává ve zbytku těla; dostává se to do mozku. A obezita se díky svému systémovému dopadu jeví jako jeden z velkých modulátorů rychlosti, s jakou Alzheimerova choroba přestává být tichou hrozbou a stává se klinickou realitou.