Konec ochrnutí od narození? Vědci úspěšně otestovali biologickou opravu páteře

Narodilo se prvních šest lidí s kmenovými buňkami v míše. Přesněji řečeno, jejich matky je porodily mezi červencem 2021 a prosincem 2022, takže jsou jim nyní tři až čtyři roky a jsou zdraví. I když, abychom byli spravedliví, skutečným milníkem je to, že kmenové buňky nic neudělaly, a to je skvělá zpráva. Jak by asi mohli skloubit oba titulky? Odpověď spočívá v tom, jak jsme se dohodli na testování nových léčebných postupů, abychom se ochránili před jejich možnými negativními důsledky.

V tomto případě všech šest dětí trpělo onemocněním známým jako „spina bifida“, konkrétně jeho těžkou formou zvanou „myelomeningokéla“. Zjednodušeně řečeno se jedná o defekt páteře a blan obklopujících míchu, které místo toho, aby se uzavřely, obnažují mozkomíšní mok a část samotné míchy. Pokud se neléčí, může vést k ochrnutí, ztrátě kontroly svěračů a vážnému poškození mozku.

Doposud byla jedinou možností pro tyto děti operace po narození nebo ve vysoce specializovaných centrech operace plodu bez použití kmenových buněk. Nová práce jde o krok dále: kombinuje nitroděložní operaci s biologickou náplastí s kmenovými buňkami, která se umístí přímo na obnaženou dřeň plodu. Ale, a zde je důležitá nuance, tato studie neměla prokázat, že kmenové buňky „vyléčí“ rozštěp páteře, ale něco mnohem zásadnějšího a zároveň klíčového: že nezpůsobí další škody.

Tato studie se nesnažila prokázat, zda kmenové buňky mohou vyléčit rozštěp páteře, kterým trpěli. Dokonce ani nehledala, zda by kmenové buňky mohly zlepšit výsledky operace, kterou podstoupili v děloze. Jejich ambice byly skromnější: prokázat, že kmenové buňky použité při této operaci jsou bezpečné.

Primum non nocere

Jeden ze čtyř základních principů bioetiky říká, že se musíme především vyvarovat působení škody (Primum non nocere). Léčba by proto měla být použita pouze tehdy, pokud jsme přesvědčeni, že její přínos může převážit nad negativními důsledky, které může mít. A v souladu s tím je třeba v první řadě ověřit, zda je nová léčba bezpečná, pokud o ní chceme uvažovat. Přesněji řečeno, prvním krokem je testování její bezpečnosti na zvířatech, druhým krokem je testování, zda má u těchto zvířat pozitivní účinky, a teprve poté se testuje její bezpečnost u lidí. V tomto případě se kombinace nitroděložního chirurgického zákroku a náplasti s kmenovými buňkami ukázala jako bezpečná a účinná již u ovcí ve srovnání s těmi případy, kdy byl proveden chirurgický zákrok, ale bez kmenových buněk.

Logika je jednoduchá, i když cesta je méně jednoduchá. Nejprve se na zvířecích modelech testuje, že zákrok nevyvolává nádory, infekce, další malformace nebo neurologické poškození. Poté se testuje, zda také zlepšuje funkci těchto zvířat. A teprve když se obojí zdá být jasné, přejde se na člověka. Tento skok je v medicíně jedním z nejchoulostivějších momentů: to, co funguje u myší, ovcí nebo opic, se ne vždy chová stejně v lidském těhotenství.

Autoři této studie publikované v časopise The Lancet udělali další krok a potvrdili, že léčba není u lidí nebezpečná. Tím „odemkli“ možnost poprvé změřit její účinnost u lidí. A i když se to může zdát jako další krok v procesu, je to jeden z hlavních hraničních bodů pro většinu potenciálních léčebných postupů. Jeho absolvování není triviální a, byť opatrně, nabízí zajímavá očekávání pro nedávnou budoucnost. Vzhledem ke způsobu, jakým je tato studie koncipována, nemohou odborníci s jistotou říci, zda je dobrý výsledek léčby způsoben pouze operací, nebo nakolik k němu mohly přispět kmenové buňky.

Co přesně je rozštěp páteře a proč je tak závažný?

Rozštěp páteře je defekt neurální trubice, embryonální struktury, ze které vzniká mozek a mícha. Obvykle se tato trubice uzavírá mezi třetím a čtvrtým týdnem těhotenství, kdy mnoho žen ještě neví, že jsou těhotné. Když se tento uzávěr v dolní části zad nepodaří, vznikne rozštěp páteře.

Existuje několik forem, od méně závažných až po závažnější:

• Spina bifida occulta: Kostní defekt je malý a mícha je obvykle neporušená. Mnoho lidí nemá žádné příznaky a objeví se náhodou.
• Meningokéla: Blány obklopující míchu (meningy) vystupují do vaku, ale mícha může být relativně neporušená.
• Myelomeningokéla: Jedná se o nejzávažnější formu, o které pojednává tato studie. Mícha a nervové kořeny jsou obnaženy a poškozeny, což má často za následek ochrnutí nohou, problémy s chůzí, poruchy ovládání močového měchýře a střev a v mnoha případech hydrocefalus (hromadění tekutiny v mozku).

Podle amerického Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) postihuje rozštěp páteře přibližně 3 z 10 000 porodů, i když se toto číslo liší podle země a přístupu k doplňkům stravy s kyselinou listovou, které snižují riziko vzniku rozštěpu páteře.

Po desetiletí bylo standardním přístupem operovat dítě po narození, aby se uzavřela páteř a ochránila pupeční šňůra. K velké části neurologického poškození však došlo již během těhotenství. Proto je zájem o fetální chirurgii: operace před porodem, která se snaží zabránit některým z těchto postupujících poškození.

Fetální chirurgie: operace před porodem

Myšlenka operovat plod může znít jako science fiction, ale v některých vysoce specializovaných centrech se používá již několik let. Studie MOMS(Management of Myelomeningocele Study), která byla zveřejněna v roce 2011, ukázala, že operace rozštěpu páteře před narozením zlepšila schopnost chůze a snížila potřebu shuntů pro hydrocefalus ve srovnání s operací po narození.

Operace plodu však není „zázračným řešením“. Zahrnuje otevření dělohy, částečné obnažení plodu, uzavření defektu páteře a opětovné uzavření dělohy. Zvyšuje riziko předčasného porodu, protržení plodových obalů a komplikací pro matku. Z tohoto důvodu se nabízí pouze ve velmi vybraných případech a ve velmi zkušených centrech.

Nová studie publikovaná v časopise The Lancet vychází z těchto předchozích zkušeností, ale přidává další prvek: biologickou záplatu s kmenovými buňkami, která se umístí na obnaženou dřeň před uzavřením zad plodu. Doufá, že tato náplast bude nejen fyzicky chránit, ale bude uvolňovat molekuly, které podporují obnovu nervové tkáně.

Odkud se tyto kmenové buňky berou a co se s nimi dělá?

V této studii se používají mezenchymální kmenové buňky pocházející z placenty. V překladu: buňky získané z lidské placenty, což je tkáň, která se po porodu běžně likviduje, ale která je bohatým zdrojem regeneračních buněk.

Tyto buňky mají několik výhod:

• Nevyžadují odběr buněk ze samotného plodu, což by dále snižovalo jejich bezpečnost.
• Lze je relativně snadno získat a rozšířit v laboratoři.
• Mají imunomodulační vlastnosti: nemají tendenci vyvolávat silnou rejekci a mohou snižovat lokální zánět.

V laboratoři se tyto buňky nasadí na biologický scaffold nebo náplast (materiál, který slouží jako nosič) a nechají se růst, aby vytvořily jakousi „živou vrstvu“. Během operace plodu chirurgové umístí náplast na obnaženou dřeň a poté uzavřou tkáňové vrstvy dítěte.

Na základě předchozích studií na ovcích a jiných zvířecích modelech se předpokládá, že tyto buňky:

• Produkují růstové faktory, které pomáhají neuronům přežít.
• Snižují zánět v poškozené oblasti.
• Podporují hojení a tvorbu stabilnější bariéry nad dření.

Neočekává se, že se kmenové buňky „promění“ v neurony a obnoví míchu, jako by se nic nestalo. Jejich role je spíše podpůrná a ochranná než kompletní náhrada nervové tkáně.

Co přesně tato studie ukázala?

Studie, známá jako CuRe Trial (Cellular Therapy for In-Utero Repair of Myelomeningocele), je studií fáze 1. Její výsledky jsou uvedeny v příloze. To znamená, že jejím hlavním cílem je posoudit bezpečnost, nikoliv definitivní účinnost.

Některé klíčové body návrhu:

• Typ studie: Fáze 1, jednoramenná (všichni účastníci dostávají stejnou léčbu, neexistuje kontrolní skupina se standardní operací).
• Počet účastníků: Šest plodů s myelomeningokélou diagnostikovanou před narozením.
• Intervence: Operace plodu k uzavření rozštěpu páteře + náplast z placentárních kmenových buněk přes míchu.
• Sledování: Od operace do nejméně šesti let věku, se zvláštním zřetelem na neurologické komplikace, nádory, infekce, vývojové problémy a motorické funkce.

Co jste zatím viděli?

• V prvních letech života nebyly zjištěny žádné závažné komplikace přičitatelné kmenovým buňkám: žádné nádory, žádné závažné imunologické reakce, žádné neočekávané neurologické zhoršení.
• Děti obecně vykazovaly lepší vývoj motoriky a kontroly svěračů, než by se dalo očekávat u těžkých případů myelomeningokély, i když tyto údaje je třeba interpretovat s velkou opatrností, protože chybí přímá kontrolní skupina.
• Pozorované komplikace (např. předčasný porod nebo potřeba neonatální intenzivní péče) jsou podobné těm, které byly popsány v jiných programech fetální chirurgie bez použití kmenových buněk.

Jinými slovy: tím nejdůležitějším je, že kmenové buňky zatím „neudělaly nic špatného“. A to je přesně to, co v rámci studie fáze 1 hledali.

Dobrá zpráva, ale zatím v klidu

Na základě studií na ovcích lze a priori očekávat, že tyto buňky pomohly chránit nervovou tkáň tím, že produkují růstové faktory, snižují zánět a zabraňují odumírání neuronů, čímž zlepšují motorické funkce a ovládání svěračů. Na jistotu si však budeme muset počkat na budoucí studie. A jakkoli se to může zdát skličující, i tento výzkum bude muset zůstat pod drobnohledem, protože přísně vzato: ještě není u konce.

Vědci budou sledovat vývoj dětí až do jejich šesti let, aby se ujistili, že kmenové buňky nemají nečekané dlouhodobé účinky. Takto se ale prezentují dobré zprávy v biomedicíně: se spoustou „ale“, která svazují naději, ale jimž vděčíme za jistotu.

Navíc k tomu, abychom mohli s jistotou tvrdit, že kmenové buňky přinášejí přidanou hodnotu ke standardní fetální operaci, budou zapotřebí další studie (fáze 2 a 3) s větším počtem pacientů a především se srovnávacími skupinami, které dostávají pouze operaci bez kmenových buněk. Teprve poté bude možné odpovědět na otázky, jako např:

• Bude více dětí chodit bez ortopedických pomůcek?
• Je méně problémů s močovým měchýřem a střevy?
• Snižuje se potřeba shuntů pro hydrocefalus?
• Přetrvávají potenciální výhody po celé dětství a dospívání?

Do té doby jsou jakékoli řeči o „konečných lécích“ nebo „dětech zachráněných kmenovými buňkami“ přinejmenším předčasné.

Rizika, omezení a etická dilemata

Když se mluví o fetální chirurgii a kmenových buňkách, je snadné nechat se unést nadšením. Každý z těchto zákroků však s sebou nese reálná rizika pro matku i dítě:

• Pro matku: Závažná břišní operace, riziko krvácení, infekce, komplikace v budoucím těhotenství (kvůli jizvení dělohy).
• Pro plod: Předčasný porod, protržení plodových obalů, tíseň plodu, nutnost dlouhodobé hospitalizace na novorozenecké JIP.

Z tohoto důvodu etické komise před povolením tohoto typu studie vyžadují, aby byl možný přínos pro dítě přiměřeně věrohodný. A také aby rodiny dostaly velmi jasné a upřímné informace o tom, co je známo a co ne.

Souběžně s tím existuje další, méně viditelné riziko: riziko klinik nabízejících „léčbu kmenovými buňkami“ bez solidních vědeckých důkazů, které využívají mediálního humbuku kolem tohoto typu studií. Organizace, jako je Světová zdravotnická organizace (WHO) a Mezinárodní společnost pro výzkum kmenových buněk (ISSCR), před tímto problémem opakovaně varovaly a doporučují mít se na pozoru před jakoukoli nabídkou, která slibuje zázračné vyléčení výměnou za velké finanční částky.

Co to může znamenat pro budoucnost?

Pokud se potvrdí výsledky bezpečnosti a budoucí studie prokáží jasný přínos, mohl by tento přístup na dlouhá léta změnit způsob léčby těžkých rozštěpů páteře. Některé možné důsledky:

• Pokud se prokáže, že tato metoda zlepšuje výsledky oproti samotné operaci, mohlo by operaci plodu s podporou kmenových buněk nabízet více center.
• Získané zkušenosti by se mohly uplatnit i u jiných malformací plodu, kde je klíčová ochrana nervové tkáně.
• Podnítilo by to vývoj biologických náplastí na míru a nových zdrojů bezpečných, standardizovaných kmenových buněk.

Existují však také otevřené otázky:

• Bude tato léčba dostupná, nebo bude omezena na několik málo špičkových center?
• Jak bude vzhledem k nákladům a složitosti integrována do systémů veřejného zdravotnictví?
• Co se stane v zemích, kde je prenatální diagnostika nebo operace plodu jen obtížně dostupná?

Stručně řečeno, jedná se o první solidní krok, ale pouze první krok. Historie medicíny je plná slibných léčebných postupů, které se po důkladnějším testování ukázaly být méně velkolepé, než se zpočátku zdálo. Právě proto je skutečnost, že tato studie byla navržena s takovou opatrností a důrazem na bezpečnost, dobrým znamením.

Více než jen titulek: jak číst takové zprávy

Když se objeví zprávy o „prvních dětech léčených pomocí X“ nebo „experimentálním léku na Y“, je užitečné si položit několik jednoduchých otázek:

• V jaké fázi se studie nachází? Fáze 1 obvykle znamená „zjišťujeme, zda je to bezpečné“, nikoli „už víme, že to funguje“.
• Kolik pacientů bylo léčeno? Šest případů, jako v této studii, je výchozím bodem, nikoliv definitivním důkazem.
• Existuje srovnávací skupina? Bez srovnání se standardní léčbou je obtížné zjistit, kolik nový zásah skutečně přidává.
• Kdo studii financuje a kdo ji přezkoumává? Publikovat v časopisech, jako je The Lancet, znamená projít náročným recenzním řízením, ale to neznamená, že se léčba okamžitě stane standardní.

Použití tohoto malého kritického filtru nás pomáhá chránit před strašením i triumfalismem. A mimochodem nám umožňuje lépe ocenit, co je skutečným průlomem: v tomto případě prokázání, že je možné kombinovat fetální operace a kmenové buňky u lidí, aniž by se prozatím přidala nová závažná rizika.