Vědci z Univerzity v Southamptonu vyvinuli zcela nový typ protilátky se čtyřmi vazebnými místy, která dokáže mnohem efektivněji aktivovat T-lymfocyty – elitní jednotky imunitního systému v boji proti rakovině. Protilátky shlukují receptory CD27 na povrchu buněk a vytvářejí silnější signál, než jaký dokáží klasické léky, což by mohlo pomoci i pacientům, u nichž dosavadní imunoterapie selhává.
Tým vědců ze Southamptonské univerzity objevil účinnější způsob, jak aktivovat imunitní systém proti rakovině, což je jeden z největších problémů současné onkologie. Objev, který byl zveřejněn v časopise Nature Communications, je založen na návrhu „multifunkčních“ protilátek, které mohou zvýšit odezvu buněk zabíjejících nádory.
Výzkum ukazuje, že tyto nové proteiny silněji aktivují T-lymfocyty, zejména T-lymfocyty CD8⁺, které jsou považovány za skutečné „elitní síly“ imunitního systému. Výsledkem je silnější protinádorová odpověď, než jaké se dosahuje s dosud používanými konvenčními protilátkami, a především přesnější způsob, jak „šlápnout na plyn“ imunitnímu systému, aniž by se tolik spoléhal na vnější signály, které v souvislosti s rakovinou často selhávají.
Proč se imunitnímu systému ne vždy podaří zastavit rakovinu
Teoreticky je náš imunitní systém pevně nastaven na rozpoznávání a likvidaci abnormálních buněk, včetně buněk rakovinných. Ve skutečnosti je známo, že v průběhu života se tělu podaří zneškodnit mnoho nádorových pokusů dříve, než jsou odhaleny. Když však rakovina postupuje, je to proto, že se jí podařilo těmto obranným mechanismům uniknout nebo je umlčet.
Imunoterapie – například známé inhibitory kontrolních bodů imunitního systému (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) nebo terapie CAR-T – v posledním desetiletí změnily léčbu rakoviny, ale nefungují u všech pacientů a typů nádorů. V mnoha případech T-buňky nedostávají signály, které potřebují k plné aktivaci a účinnému útoku na nádorové buňky, nebo se nacházejí v prostředí nádoru, které je vyčerpává a „odzbrojuje“.
Aby se T-buňky staly skutečně aktivními, potřebují zjednodušeně řečeno tři typy signálů:
- rozpoznávací signál (když T-buněčný receptor rozpozná fragment nádorového proteinu).
- Signál „ko-stimulace“, který funguje jako druhé „ano, pokračuj“.
- Další signály z okolí (např. určité cytokiny), které odpověď posilují nebo zpomalují.
Pokud ko-stimulace chybí, může T-buňka zůstat ve stavu slabé odpovědi nebo se dokonce „vypnout“, což je jev známý jako anergie. A právě to se děje u mnoha nádorů: nádory buď takový signál nevytvářejí, nebo, což je ještě horší, produkují molekuly, které T-buňky zpomalují.
Studie se zaměřila na klíčový receptor imunitního systému zvaný CD27, který patří do rodiny ko-stimulačních receptorů TNF (jako je OX40 nebo 4-1BB). Za normálních podmínek se tento receptor aktivuje, když tělo detekuje infekci a specializované buňky (dendritické buňky) předkládají T-lymfocytům antigeny. Vazbou na svůj přirozený ligand (CD70) vysílá CD27 signál, který zvyšuje proliferaci, přežití a útočnou schopnost T-buněk.
V souvislosti s nádorovými onemocněními je však tato cesta často nedostatečně využívána: nádory zřídkakdy poskytují optimální aktivaci CD27, takže T-lymfocyty jsou nedostatečně citlivé. Proto existuje zájem učinit z CD27 terapeutický cíl a navrhnout léky, které ji kontrolovaně aktivují.
Protilátky s „více rameny“ a zesílenými signály
Tradiční protilátky mají tvar písmene Y a mohou se vázat pouze na dva receptory současně. Jsou to velmi univerzální nástroje – ostatně mnoho dnešních biologických léčiv jsou monoklonální protilátky – ale jejich klasická architektura omezuje způsob, jakým se mohou shlukovat a aktivovat určité receptory na povrchu buněk.
Výzkumníci šli o krok dál a vytvořili protilátky se čtyřmi vazebnými místy, které jsou schopny vázat několik receptorů CD27 současně. Jinými slovy, místo „Y“ se dvěma rameny navrhli jakousi „superprotilátku“ se čtyřmi funkčními rameny, která dokáže vázat a sdružovat více molekul CD27.
Tento detail, který se může zdát technický, je zásadní: mnoho imunitních receptorů vysílá silný signál pouze tehdy, když se na buněčné membráně shromáždí do skupin (klastrů). Pokud jsou aktivovány izolovaně, je signál slabý nebo neúčinný. Díky tomu, že tyto nové protilátky mají více vazebných míst, mohou přinutit shluky CD27 k vytváření mnohem účinněji než běžné protilátky.
Kromě toho tyto protilátky spoléhají na druhou buňku imunitního systému, která receptory přinutí ke shlukování, což mnohem lépe napodobuje přirozený aktivační mechanismus těla. V praxi fungují jako „most“ mezi T-lymfocytem a jinou buňkou imunitního systému, čímž kopírují složitou prostorovou organizaci, k níž dochází, když imunitní systém reaguje na skutečnou infekci.
Toto seskupení zesiluje signál, který říká T-buňkám, aby zaútočily na rakovinu. Mikroskopické snímky získané pomocí technik superrozlišení [na hlavním obrázku] ukazují, jak se imunitní receptory organizují do těchto shluků, což je klíčový krok k tomu, aby byl signál skutečně účinný.
„Už jsme pochopili, jak přirozený signál CD27 aktivuje T-buňky, ale proměnit tyto znalosti v lék bylo skutečnou výzvou,“ vysvětluje profesor Aymen Al-Shamkhani, který studii vedl. „Protilátky jsou spolehlivé molekuly, které jsou vynikajícími léky. Klasický formát protilátek však nebyl dostatečně účinný. Museli jsme tedy vytvořit účinnější verzi,“ říká.
Co je na tomto návrhu inovativního
V posledních letech bylo vyvinuto mnoho strategií, jak „uvolnit“ imunitní systém proti rakovině. Mezi nejznámější patří např:
- Inhibitory kontrolních bodů (např. nivolumab nebo pembrolizumab), které blokují přirozené brzdy T-buněk (PD-1, PD-L1, CTLA-4).
- Terapie CAR-T, při níž jsou pacientovi odebrány T-buňky, v laboratoři geneticky upraveny tak, aby lépe rozpoznaly nádor, a znovu aplikovány.
- Agonistické protilátky proti ko-stimulačním receptorům (jako je OX40, 4-1BB nebo samotný CD27), které se snaží „šlápnout na plyn“ T-buněk.
Problémem je, že mnoho klasických agonistických protilátek se v klinických studiích neosvědčilo tak dobře, jak se očekávalo, částečně proto, že se jim nedaří správně vázat receptory, nebo proto, že jejich aktivace je příliš slabá či špatně kontrolovaná. Práce vědců ze Southamptonské univerzity se zabývá právě tímto bodem: jak navrhnout protilátky, které by lépe napodobovaly přirozenou aktivaci a vytvářely silnější a trvalejší signál, aniž by však vyvolávaly nekontrolovaný zánět.
Tento přístup je součástí rostoucího trendu v imunoterapii: přechod od léků, které jednoduše blokují nebo aktivují receptor, k „chytrým“ molekulám, které berou v úvahu prostorové uspořádání receptorů, cílové buňky a mikroprostředí nádoru.
Slibné výsledky v laboratoři
V pokusech s myšími a lidskými imunitními buňkami dokázaly nové protilátky aktivovat T-buňky CD8⁺ silněji než konvenční protilátky. Tyto buňky CD8⁺ jsou primárně zodpovědné za rozpoznávání a ničení nádorových buněk, takže zvýšení jejich aktivity je jedním z hlavních cílů moderní imunoterapie. Vědci pozorovali, že aktivací CD27 touto novou formou protilátky:
- T-lymfocyty CD8⁺ se více množily a déle přežívaly.
- Zvýšila se produkce cytokinů (poselských molekul) spojených s účinnou protinádorovou odpovědí, jako je interferon gama (IFN-γ).
- V experimentálních modelech se zvýšila schopnost T-buněk zabíjet nádorové buňky.
Na myších modelech s nádorem to vedlo k silnější protinádorové odpovědi a lepší kontrole růstu nádoru ve srovnání s klasičtěji navrženými protilátkami s agonisty CD27. Přestože se jedná o preklinické studie – tj. dosud nebyly provedeny na pacientech – výsledky naznačují, že by se tento typ protilátek mohl stát základem imunoterapie příští generace.
Důležité je, že autoři na těchto zvířecích modelech hodnotili také bezpečnost, protože nadměrná aktivace imunitního systému může vést k závažným vedlejším účinkům, jako je systémový zánět nebo poškození zdravých orgánů. První údaje naznačují, že přesnějším zacílením na aktivaci CD27 je možné zvýšit účinnost, aniž by se tolik zvyšovalo riziko toxicity, i když to bude třeba potvrdit v klinických studiích.
Více než CD27: Platforma pro nové léčebné postupy
Jedním z nejzajímavějších bodů článku je, že autoři zdůrazňují, že tento přístup se neomezuje pouze na CD27, ale mohl by sloužit jako model pro vývoj nových léčebných postupů, které by pomohly imunitnímu systému fungovat blíže k jeho plnému potenciálu.
Jinými slovy, myšlenka vytvoření protilátek s větším počtem vazebných míst a schopných organizovat receptory do klastrů by mohla být aplikována na další imunitní cíle zapojené do boje proti rakovině, jako jsou OX40, 4-1BB nebo GITR, které rovněž patří do rodiny receptorů TNF a k optimální aktivaci vyžadují shlukování. To otevírá dveře k:
- Racionální kombinace imunoterapií, při nichž se aktivuje několik ko-stimulačních receptorů najednou, aby se posílila odpověď T-buněk.
- Personalizovanější léčbu, která by vybírala, které receptory je třeba posílit v závislosti na typu nádoru a imunitním profilu každého pacienta.
- Nové formáty protilátek, které integrují několik funkcí v jedné molekule (např. rozpoznávají nádor a zároveň aktivují ko-stimulační receptor na T-buňce).
Výzkum financovaný britskou organizací Cancer Research UK posiluje roli imunoterapie jako jedné z nejslibnějších cest v boji proti rakovině a nabízí novou strategii, jak překonat některá současná omezení těchto léčebných postupů.
Co to znamená pro pacienty (a co ne)
Je důležité zdůraznit, že ačkoli jsou výsledky velmi povzbudivé, stále se nacházíme v rané fázi. Studie byla provedena na laboratorních modelech (lidských buňkách a myších), což je nezbytný krok, ale nezaručuje, že léčba bude stejně fungovat i u lidí.
Než se tyto protilátky dostanou na kliniku, bude to nutné:
- Optimalizovat jejich design, aby byla zajištěna maximální účinnost a bezpečnost.
- Provést podrobné toxikologické studie.
- Zahájit klinické studie fáze I, II a III, aby se posoudily dávky, vedlejší účinky a skutečný přínos u různých typů rakoviny.
Tento proces často trvá roky, ale práce vědců ze Southamptonské univerzity přispívá k jasnému trendu: zdokonalování a propracovávání imunoterapie, přechod od první generace léků, které jsou vysoce účinné u některých pacientů, ale omezené u jiných, k přesnější, kombinovatelnější a přizpůsobivější léčbě.
Pro pacienty a jejich rodiny z toho plynou dva závěry: na jedné straně to ještě není nový dostupný lék, na druhé straně je to znamení, že výzkum pokračuje směrem k chytřejším způsobům, jak pomoci imunitnímu systému dělat to, co umí nejlépe: chránit nás.
Budoucnost posílených buněk zabíjejících nádory
Ve střednědobém horizontu odborníci předpokládají, že takové protilátky budou začleněny do kombinovaných strategií: například pomocí inhibitoru PD-1, který „ubrzdí“ T-buňky, a zároveň pomocí agonisty CD27 nové generace, který „přidá plyn“. Mohly by se také kombinovat s radioterapií nebo chemoterapií, které v některých případech zvyšují viditelnost nádoru pro imunitní systém.
Velkou nadějí je, že z těchto strategií bude moci profitovat více pacientů – včetně těch, kteří v současné době na imunoterapii nereagují. Pokud se potvrdí, že jsou tyto multifunkční protilátky účinné a bezpečné i u lidí, mohly by se stát klíčovým nástrojem, který z většího počtu nádorových onemocnění udělá dlouhodobě zvládnutelná onemocnění.